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Dosaggio di Clopidogrel basato sul genotipo: varianti del gene CYP2C19

Varianti del gene CYP2C19 influenzano la risposta farmacologica e clinica alla dose standard di mantenimento di 75 mg/die di Clopidogrel ( Plavix ), un antiaggregante piastrinico.

Lo studio ELEVATE-TIMI 56 ha verificato se dosi pi¨ elevate ( fino a 300 mg/die ) fossero in grado di migliorare la risposta al Clopidogrel nei genotipi con perdita di funzione di CYP2C19.

Lo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, ha arruolato e genotipizzato 333 pazienti con malattia cardiovascolare in 32 Centri nel periodo 2010-2011.

Sono state definite 4 fasi di trattamento, ciascuna della durata di circa 14 giorni.

In totale, 247 non-portatori di un allele con perdita di funzione CYP2C19*2 sono stati assegnati ad assumere 75 e 150 mg/die di Clopidogrel ( 2 fasi per ciascuno ), mentre 86 portatori ( 80 eterozigoti, 6 omozigoti ) sono stati trattati con 75, 150, 225 e 300 mg/die di Clopidogrel.

Con 75 mg/die, gli eterozigoti CYP2C19*2 hanno presentato una reattivitÓ piastrinica significativamente maggiore durante il trattamento rispetto ai non-portatori ( indice di reattivitÓ piastrinica VASP [ PRI ]: media, 70.0% vs 57.5%, e unitÓ di reazione P2Y12 [ Pru ] al test VerifyNow: media, 225.6, vs 163.6; P inferiore a 0.001 per entrambi i confronti ).

Tra i soggetti eterozigoti CYP2C19*2, i dosaggi fino a 300 mg/die hanno ridotto in modo significativo la reattivitÓ delle piastrine, con diminuzione dellĺindice di reattivitÓ piastrinica VASP a 48.9% e unitÓ di reazione P2Y12 a 127.5 ( p inferiore a 0.01 per trend attraverso le dosi per entrambi ).

Mentre il 52% degli eterozigoti CYP2C19*2 erano non-responder ( maggiore o uguale a 230 PRU ) con 75 mg di Clopidogrel, solo il 10% erano non-responder con 225 o 300 mg ( P inferiore a 0.001 per entrambi ).

Clopidogrel 225 mg/die ha ridotto la reattivitÓ piastrinica negli eterozigoti CYP2C19*2 ai livelli raggiunti con Clopidogrel al dosaggio standard di 75 mg nei non-portatori ( rapporto medio di reattivitÓ piastrinica, VASP PRI, 0.92, e PRU, 0.94.

Negli omozigoti CYP2C19*2, anche con il dosaggio di 300 mg/die di Clopidogrel, VASP PRI media Ŕ stata pari a 68.3% e PRU media 287.0.

Tra i pazienti con malattia cardiovascolare stabile, l'aumento della dose di mantenimento di Clopidrogel di tre volte, fino a 225 mg/die, nei portatori eterozigoti di CYP2C19*2 ha permesso di raggiungere livelli di reattivitÓ piastrinica simili a quelli osservati con la dose standard di 75 mg/die nei non-portatori. Al contrario, per gli omozigoti CYP2C19*2, le dosi fino a 300 mg/die, non hanno mostrato gradi comparabili di inibizione piastrinica. ( Xagena News )

Fonte: Journal of American Medical Association, 2011