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Pazienti con malattia renale terminale in trattamento con diossina: aumento del rischio di mortalità

Da molti decenni la Digossina viene impiegata nel trattamento delle malattie cardiovascolari.

Nel 1997, la Food and Drug Administration ( FDA ) ha approvato la Digossina per il trattamento della insufficienza cardiaca e della fibrillazione atriale. La decisione è stata presa in base allo studio DIG ( Digitalis Investigation Group ), che ha mostrato una riduzione del 28% nella ospedalizzazione per scompenso cardiaco congestizio derivante dalla Digossina senza alcun effetto sulla mortalità nei pazienti senza insufficienza renale.

La National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative ( KDOQI ) ha incluso la Digossina nelle lineeguida ESRD CVD per il trattamento della cardiomiopatia e della fibrillazione striale. Tuttavia, erano condotti solo pochi studi per verificare la sicurezza della Digossina nei pazienti sottoposti a emodialisi, i quali presentavano marcate variazioni dei valori di potassiemia durante la dialisi, con influenze dirette sulla efficacia e sulla tossicità della Digossina.

I ricercatori del Massachusetts General Hospital ( Boston ) hanno condotto un'analisi osservazionale di coorte in una popolazione vasta e diversificata di pazienti in dialisi per determinare l'associazione tra mortalità e Digossina in relazione ai parametri farmacodinamici del farmaco ( ad esempio, il dosaggio prescritto di Digossina, i livelli sierici di Digossina ) e i livelli di potassiemia pre-dialisi.

In questa coorte osservazionale di 120.864 pazienti in emodialisi, l'uso di Digossina è risultato associato a un aumento del rischio di mortalità. L'effetto di mortalità era significativamente potenziato da alti livelli di digossinemia e bassi livelli di potassiemia.

La Digossina inibisce direttamente la Na/K-ATPasi nella membrana dei miociti cardiaci, che provoca un aumento intracellulare di sodio e un conseguente aumento di calcio attraverso lo scambiatore sodio-calcio. Gli aumentati livelli locali di calcio prolungano direttamente il potenziale di azione cardiaco; ciò si traduce in una frequenza cardiaca ridotta e un legame maggiore con troponina C per promuovere la contrattilità cardiaca.

Il livello di potassiemia e il suo rapido declino durante la dialisi può svolgere un ruolo importante negli effetti terapeutici e nella tossicità del farmaco, in quanto sia il potassio sia la Digossina competono per lo stesso sito di legame della ATPasi. L’iperpotassiemia può diminuire l'efficacia della Digossina, mentre l’ipopotassiemia può potenziarne la tossicità.

Lo studio ha riportato una interazione statisticamente significativa tra un basso livello di potassiemia pre-dialisi e un alto livello di digossinemia sulla mortalità per tutte le cause in linea con l'inibizione della pompa Na/K-ATPasi per il meccanismo biologico di azione della Digossina.

I ricercatori hanno raccomandato cautela nell'uso della Digossina nella popolazione in emodialisi, dato che la sua prescrizione è stata associata a un aumento della mortalità in questo studio.

Dopo la pubblicazione dello studio DIG nel 1997, è stato riscontrato un progressivo declino nell’utilizzo di Diossina. In particolare, un’analisi post hoc dello studio DIG ha riportato un significativo incremento del 4.2% assoluto di mortalità per le donne, e un ridotto rischio di morte quando i livelli sierici sono stati mantenuti a più basse concentrazioni terapeutiche. Di conseguenza, la Digossina è stata progressivamente riclassificata da una raccomandazione di classe I nel 2001 a una raccomandazione di classe IIa nel 2005, con cautele esplicite espresse nelle lineeguida della American College of Cardiology e American Heart Association del 2009 che raccomandano un range sierico di 0.5-1.0 ng/dl.

Tra i pazienti che erano in terapia con Digossina in questo studio retrospettivo, il rischio di morte è significativamente aumentato con i livelli di digossinemia, ma non con il dosaggio prescritto di Digossina.

La Digossina è un farmaco con uno stretto rapporto tra dose terapeutica e dose tossica in cui i livelli farmacocinetici, il metabolismo e i fattori di clearence del paziente si sommano causando variabilità nella risposta al farmaco.

Ad esempio, la Digossina si distribuisce ampiamente nei tessuti periferici ( volume medio di distribuzione di 785 L ); ai pazienti con maggiore peso corporeo vengono prescritti dosaggi più alti; di conseguenza, il frequente monitoraggio dei livelli sierici sembra prudente come un mezzo per sfruttare la stretta finestra terapeutica del farmaco.

Il basso indice terapeutico e gli effetti proaritmici della Digossina hanno il potenziale per limitare l'efficacia complessiva del farmaco nei pazienti con malattia renale in fase terminale. I pazienti sottoposti a terapia sostitutiva renale a lungo termine sono soggetti con ricorrenti cambiamenti nel rapporto liquidi/elettroliti, ipoalbuminuria e danno di organo; questo predispone i pazienti con malattia renale all'ultimo stadio a sviluppare reazioni avverse da trattamento digitalico.

Ad esempio, la concentrazione plasmatica di potassio scende di circa il 40% durante l'emodialisi e poi risale nel periodo post-dialisi ( ipopotassiemia transitoria ); la ultrafiltrazione può temporaneamente aumentare i livelli sierici di Digossina e l’uremia è stata associata a un alterato metabolismo della Digitossina con una diminuzione del 35% nel legame della Digitossina riportato durante il trattamento attivo di emodialisi.

Inoltre, le risposte alle correzioni del dosaggio sono lente a causa dell’estesa emivita del farmaco. Nel complesso, l'effetto cumulativo di questi fattori complica probabilmente il mantenimento dei livelli di Digossina stabili/subtossici e può aumentare il rapporto rischio-beneficio della Digossina nei pazienti con malattia renale allo stadio finale.

In conclusione, la Digossina deve essere prescritta con cautela nei pazienti in emodialisi a lungo termine. Date le alterazioni della farmacocinetica e della potassiemia riscontrate durante la dialisi, in combinazione con la potenziale tossicità e lo stretto indice terapeutico del farmaco, è raccomandato un controllo rigoroso della potassiemia e un’attenta gestione dei livelli di digossinemia quando i pazienti con malattia renale all'ultimo stadio rimangono in terapia con Digossina, finché la sua sicurezza generale sarà meglio definita mediante studi randomizzati e controllati. ( Xagena News )

Fonte: Journal of American Society of Nephrology, 2010