FarmacologiaNews.net


News

Prevenzione delle esacerbazioni di BPCO: effetto dei polimorfismi di ADRB2 sull’efficacia di Tiotropio e Salmeterolo

L’effetto dei polimorfismi del recettore beta2-adrenergico ( ADRB2 ) sulla risposta a lungo termine dei broncodilatatori ad azione prolungata nella broncopneumopatia cronica ostruttiva ( BPCO ) non è ben definito.

È stato condotto uno studio per stabilire se i polimorfismi di ADRB2 influenzassero in modo diverso gli esiti di esacerbazione di BPCO in risposta a Tiotropio versus Salmeterolo.

Nello studio randomizzato, della durata di 1 anno, in doppio cieco e a gruppi paralleli Prevention Of Exacerbations with Tiotropium in COPD ( POET-COPD ) che confrontava gli effetti del trattamento con Tiotropio o Salmeterolo sulle esacerbazioni in 7376 pazienti con BPCO, è stata effettuata un’analisi pre-specificata dei polimorfismi di ADRB2 Arg16Gly e Gln27Glu.

Un campione di sangue è stato raccolto per test farmacogenetici da ciascun paziente che aveva scelto di partecipare al sotto-studio.

L’assegnazione casuale dei pazienti ai gruppi di trattamento non è stata stratificata sulla base dei genotipi.

Il DNA genomico è stato estratto da campioni di sangue intero e i campioni sono stati genotipati per i due SNP ( polimorfismo a singolo nucleotide ), rs1042713 ( Arg16Gly ) e rs1042714 ( Gln27Glu).

Tutti i saggi sono stati effettuati in duplicato e nel 10% dei campioni scelti casualmente, i test sono stati ripetuti come duplicati tecnici in un secondo studio indipendente di genotipizzazione.

Il rischio di una prima esacerbazione di BPCO in base ai dati relativi al tempo alla prima esacerbazione era l’endpoint primario.

Un’esacerbazione di BPCO è stata definita come un aumento o la nuova insorgenza di più di un sintomo di BPCO ( tosse, sputo, rantolo, dispnea o senso di oppressione al torace ), con almeno uno dei sintomi della durata di 3 o più giorni e con la necessità di un trattamento con antibiotici o glucocorticoidi sistemici ( esacerbazioni moderate ) o ricovero in ospedale ( esacerbazioni gravi ).

Nello studio, 5.125 pazienti hanno fornito consenso informato per la genotipizzazione.

La distribuzione dei genotipi ADRB2 era ben distribuita tra i gruppi.

Polimorfismi all’aminoacido 27 non hanno influenzato gli esiti di esacerbazione.

Nel gruppo Salmeterolo, i pazienti con genotipo Arg16Arg hanno mostrato un rischio di esacerbazione significativamente ridotto rispetto a quelli con genotipi Arg16Gly ( p=0.0130 ) e Gly16Gly ( p=0.0018 ) ( la proporzione di pazienti con almeno un’esacerbazione è stata del 32.3% nei pazienti con Arg16Arg, 39.8% in quelli con Arg16Gly e 42.1% in quelli con Gly16Gly ).

Di contro, il rischio di esacerbazione non è stato modificato da polimorfismi all’aminoacido 16 nel gruppo Tiotropio.

L’effetto del polimorfismo Arg16Gly sulla risposta al trattamento con Salmeterolo è risultato dipendente dall’uso di corticosteroidi per via inalatoria.

Nei pazienti non-trattati con questi corticosteroidi al basale, i genotipi Arg16Gly e Arg16Arg sono risultati associati a un tempo alla prima esacerbazione significativamente prolungato rispetto a quelli osservati con Gly16Gly ( vs Arg16Gly p=0.0164; Arg16Arg p=0.0316; la proporzione di pazienti con almeno un’esacerbazione è stata del 28.3% in Arg16Arg, 31.6% in Arg16Gly e 39.2% in Gly16Gly ), mentre nei pazienti in terapia con corticosteroidi inalatori al basale, solo il genotipo Arg16Arg è risultato associato a un prolungamento significativo nel tempo alla prima esacerbazione rispetto al genotipo Gly16Gly ( p=0.0198; non Arg16Gly p=0.64; la proporzione di pazienti con almeno 1 esacerbazione è stata del 35.9% in Arg16Arg, 46.7% in Arg16Gly e 44.8% in Gly16Gly ).

I disturbi respiratori, in particolare il peggioramento della BPCO, sono stati gli eventi avversi più comuni gravi.

In conclusione, i pazienti con genotipo Arg16Arg hanno migliori esiti di esacerbazione in risposta a Salmeterolo di quelli con genotipi Gly16Gly e Arg16Gly, suggerendo un potenziale effetto differenziale del genotipo Arg16Gly sulla risposta al trattamento con beta-agonisti ( LABA ).
Tuttavia, l’uso dei polimorfismi ADRB2 per predire la risposta al trattamento con LABA è ancora limitato e sono necessarie ulteriori valutazioni prospettiche per migliorare la comprensione meccanicistica dei polimorfismi beta-adrenergici e la loro associazione con le caratteristiche cliniche della BPCO. ( Xagena News )

Rabe KF et al, Lancet Respir Med 2014; 2: 44-53